بهبود جین سنوزید بر پاسخ استرس اکسیداتیو در فیبروز اندام
مطالعات بالینی و تجربی مربوط به فیبروز اندام نشان می دهد که استرس اکسیداتیو یکی از عوامل واسطه ای پیشرفت فیبروز است و مولکول های مربوط به استرس اکسیداتیو ممکن است واسطه رویدادهای مولکولی و سلولی مرتبط با فیبروز باشند. استرس اکسیداتیو لیپیدها، پروتئین ها و DNA را از بین می برد، نکروز سلولی و آپوپتوز را القا می کند و پاسخ التهابی را افزایش می دهد. گونه های فعال اکسیژن می توانند واسطه TGF- تولید گونه های اکسیژن فعال نقش مهمی در آسیب اندام و فیبروز اندام ایفا می کند.
در کبد، گونههای فعال اکسیژن نیز سلولهای کوپفر و سلولهای التهابی در گردش را تحریک میکنند تا واسطههای فیبروژنیک تولید کنند که مستقیماً سلولهای ستارهای کبدی را فعال کرده و منجر به فیبروز کبدی میشود. در مطالعه فیبروز کبد، وی و همکاران دریافتند که جین سنوزید Rg1 می تواند سطح گونه های اکسیژن فعال را در مدل فیبروز کبدی ناشی از تتراکلرید کربن (CCl4) کاهش دهد و از فیبروز کبد محافظت کند.
تکثیر بیش از حد فیبروبلاست ها در طول فیبروز ریوی منجر به ساختار غیر طبیعی بافت ریه، هیپوکسی و آسیب سلولی می شود. عامل القاء کننده هیپوکسی-1 （عامل القای هیپوکسی-1، HIF-1 ） به عنوان یک عامل پاسخ به هیپوکسی، نقش مهمی در بروز و توسعه بسیاری از بیماری ها دارد. فو و همکاران مشخص شد که بلئومایسین پس از ایجاد هیپوکسی / مسیر سیگنالینگ TGF- 1 HIF را فعال میکند و مهاجرت و تکثیر فیبروبلاستها را از طریق EMT افزایش میدهد و HIF را مهار میکند-1 برای کند کردن روند ریوی فیبروز این یافته نشان می دهد که هدف قرار دادن هیپوکسی اولیه دارای ارزش بالقوه در درمان فیبروز ریوی است. استرس اکسیداتیو نقش مهمی در تشکیل فیبروز ریوی ایفا می کند، که می تواند آپوپتوز سلول های اپیتلیال را القا کند، که ممکن است عامل مهمی در بروز و توسعه اولیه فیبروز ریوی باشد. در حالت فیزیولوژیکی، سیستم در تعادل پویا است. هنگامی که بدن تحت تأثیر عوامل مخرب قرار می گیرد، سیستم آنتی اکسیدانی اکسیداسیون نامتعادل می شود، که تعداد زیادی رادیکال های آزاد و محصولات تخریب را تولید می کند و در نهایت منجر به آسیب غشای پلاسما و ترویج تکثیر فیبروبلاست و سنتز کلاژن می شود. یانگ لو و همکاران از SC monocrotaline برای القای مدل فیبروز ریوی موش صحرایی برای مشاهده بیشتر اثر جین سنوزیدهای کل بر فیبروز بینابینی ریوی استفاده شد. مشخص شد که جین سنوزیدهای کل می توانند فعالیت میلوپراکسیداز، نیتریک اکسید سنتاز و رادیکال آزاد هیدروکسیل را در سرم موش های فیبروز ریوی کاهش دهند و فعالیت سوپراکسید دیسموتاز و ظرفیت آنتی اکسیدانی کل را افزایش دهند. این مکانیسم ممکن است شامل مهار آسیب اکسیداتیو باشد که با افزایش ظرفیت آنتی اکسیدانی مرتبط است.
استرس اکسیداتیو در میوسیت های قلبی نقش کلیدی در بیماری های قلبی عروقی مانند بیماری عروق کرونر، فشار خون بالا و کاردیومیوپاتی دیابتی و نارسایی احتقانی قلب ایفا می کند. افزایش سطح گونه های فعال اکسیژن، چندین کیناز سیگنال دکل و فاکتورهای رونویسی را فعال می کند که با از بین بردن DNA و میتوکندری، آپوپتوز را القا می کند. مرگ سلول های قلبی باعث تغییرات ترکیب ECM در بافت قلب می شود و در نتیجه باعث افزایش فیبروز و التهاب قلب می شود و در نهایت منجر به اختلال عملکرد قلب می شود. هونگ و همکاران دریافتند که جین سنوزید MC1 میتواند سطوح کاتالاز و سوپراکسید دیسموتاز را تنظیم کند، نسبت زیادی از فعالیت لنفوم سلول B و کاسپاز{2}} Bax را در بافت قلب موشهای چاق کاهش دهد و در نتیجه رسوب کلاژن را کاهش دهد. تایید شده است که جین سنوزید MC1 استرس اکسیداتیو را کاهش می دهد و زنده ماندن سلولی را در بافت قلب موش های چاق از طریق مکانیسم وابسته به AMPK بهبود می بخشد، پیشنهاد می شود که این پتانسیل به عنوان یک عامل درمانی جدید برای بیماری های قلبی مرتبط با استرس اکسیداتیو باشد. ژانگ و همکاران دریافتند که جین سنوزید Rd به طور قابل توجهی اختلال عملکرد سیستولیک، فیبروز، هیپرتروفی میوکارد، التهاب و استرس اکسیداتیو ناشی از اضافه بار فشار را در موش بهبود می بخشد. در مقایسه با گروه کنترل، در قلب تیمار شده با جین سنوزید Rd، Akt، کلسینورین a، کینازهای تنظیم کننده سیگنال خارج سلولی 1/2 (ERK1/2) و TGF- سطح پروتئین 1 به طور معنی داری کاهش یافت. این نتایج نشان می دهد که جین سنوزید Rd اختلال عملکرد قلبی و بازسازی ناشی از اضافه بار فشار را بهبود می بخشد، که به مهار مسیرهای سیگنالینگ متعدد مربوط می شود.
در کلیه، TGF- افزایش بیان 1 باعث کاهش بیشتر تخریب ECM و افزایش سنتز ECM و در نتیجه فیبروز گلومرولی و توبولی می شود. Du و مطالعات دیگر دریافتند که ترکیب جین سنوزید Rg1 و استراگالوساید می تواند به طور قابل توجهی سطح نیتروژن اوره و کراتینین را در موش های مبتلا به نفروپاتی دیابتی کاهش دهد. 2-سطح میکروگلوبولین؛ به طور قابل توجهی TGF- 1 و فاکتور رشد بافت همبند (CTGF) را کاهش داد، اما بیان Smad 7 را در بافت کلیه افزایش داد. تأیید شده است که کاربرد ترکیبی جینسنوزید Rg1 و استراگالوزید IV ممکن است استرس اکسیداتیو را کاهش دهد و آبشار سیگنال Smads TGF- 1 را برای محافظت از کلیه مهار کند. ژانگ و همکاران دریافتند که درمان با نوتوژنسنگ ساپونین R1 (NgR1) چربی خون و سطوح میکروگلوبولین، کراتینین سرم و نیتروژن اوره خون را افزایش میدهد، که میتواند با کاهش حجم گلومرولی و فیبروز در کلیههای دیابتی نشان داده شود. همچنین مشخص شد که درمان NgR1 میتواند آسیب میتوکندری ناشی از محصولات نهایی گلیکوزیشن پیشرفته (سنین) را کاهش دهد، افزایش گونههای فعال اکسیژن را محدود کند، آپوپتوز سلولهای HK{12}} را کاهش دهد، بیان Nrf2 و هم را افزایش دهد. اکسیداز{14}}، و حذف آپوپتوز القا شده و گونه های اکسیژن فعال TGF ممکن است مکانیسم اصلی انتقال سیگنال باشد. مطالعات نشان داده اند که NGR1 با مهار آپوپتوز و فیبروز کلیه ناشی از استرس اکسیداتیو نقش محافظتی در نفروپاتی دیابتی دارد. NGR1 ممکن است یک عامل درمانی بالقوه برای نفروپاتی دیابتی باشد.
اثر مهاری جین سنوزید بر تولید کلاژن در فیبروز اندام
فرآیند پاتولوژیک فیبروز اندام افزایش محتوای کلاژن و رسوب بیش از حد در اندام ها است. تغییر شکل ساختاری اندام ناشی از رسوب کلاژن، اساس علت شناسی یک سری علائم بالینی است.
از آنجایی که ohnchi و دیگران دریافتند که تعداد زیادی پرولین هیدروکسیلاز در سلولهای کبدی وجود دارد، متابولیسم سلولهای کبدی و کلاژن توجه بسیاری از محققان را به خود جلب کرده است. طبق آمار، در مقایسه با کبد طبیعی، محتوای کلاژن در فیبروز کبد حداقل 5 تا 10 برابر افزایش می یابد. کلاژن نوع ⅰ و ⅲ 90 درصد از کل کلاژن را تشکیل می دهد. بنابراین، افزایش کلاژن نوع ⅰ و ⅲ می تواند منعکس کننده افزایش کلاژن کل باشد و افزایش کلاژن کل با درجه فیبروز کبد و پیشرفت فعال سیروز کبدی ارتباط مثبت دارد. جین سنوزید Rg1 می تواند تولید کلاژن را در فرآیند فیبروز کبد در هر دو سطح آزمایشی سلولی و حیوانی مهار کند. تحقیقات قبلی گروه تحقیقاتی ما نشان داد که جین سنوزید AD-2 میتواند بیان کلاژن نوع I، مهارکننده بافتی متالوپروتئیناز 1 (TIMP-1) و MMP13 را کاهش داده، رسوب ECM را مهار کرده و تأثیر بگذارد. ضد فیبروز کبدی علاوه بر این، اثر مهاری جین سنوزید بر روی کلاژن نیز در مطالعات بالینی تایید شده است. تانگ و همکاران مشخص شد که جینسنوزید Rg3 میتواند از طریق مسیرهای سیگنال کیناز تنظیمشده با سیگنال خارج سلولی و TGF-/Smad عبور کند، تکثیر، عروقی شدن و رسوب ECM فیبروبلاستهای اسکار هیپرتروفیک را مهار میکند. تفاوت معنی داری بین گروه کنترل و گروه درمانی Ginsenoside Rg3 وجود دارد. این مطالعه شواهد تجربی کافی برای Ginsenoside Rg3 به عنوان یک داروی امیدوارکننده برای درمان اسکار هیپرتروفیک انسانی در داخل بدن فراهم میکند.
Sun Xiaofang و دیگران معتقدند که ساپونینهای Panax notoginseng میتوانند با افزایش کاتپسین K ریوی، کاهش محتوای کلاژن نوع iii-c، نوع IV-C، لامینین و اسید هیالورونیک در سرم موشهای فیبروز ریوی، نقش ضد فیبروز ریوی داشته باشند. محتوای هیدروکسی پرولین در بافت ریه موش های فیبروز ریوی و کاهش رشد کلاژن در بافت ریه.
یکی از دلایل اصلی خصوصیات پاتولوژیک فیبروز و هیپرتروفی میوکارد، تجمع کلاژن در ECM است. لی و همکاران مشخص شد که جین سنوزید Rg2 می تواند به طور قابل توجهی کلاژن نوع I (COL-1)، COL-3 و کلاژن ناشی از انفارکتوس حاد میوکارد را با فعال کردن مسیر Akt - بیان SMA مهار کند. بهبود عملکرد قلب در موش ها پس از انفارکتوس میوکارد، مهار رسوب کلاژن و التهاب ناشی از انفارکتوس میوکارد، بهبود فعال شدن گونه های فعال اکسیژن و کاهش وقوع فیبروز میوکارد. وانگ و همکاران دریافتند که درمان جین سنوزید Re به طور قابل توجهی باعث کاهش تجمع کلاژن و تشکیل فیبروز در قلب می شود. کاهش محتوای هیدروکسی پرولین ناشی از جین سنوزید Re بیشتر ثابت می کند که جین سنوزید Re می تواند تجمع کلاژن ناشی از ایزوپروترنول را مهار کند.
انسداد یک طرفه حالب باعث آسیب لوله بینابینی و تجمع ماتریکس کلاژن و در نتیجه فیبروز بینابینی کلیه می شود. زی و همکاران دریافتند که جین سنوزید Rg1 و RB1 به طور قابل توجهی آسیب توبولو بینابینی و رسوب کلاژن ناشی از انسداد یک طرفه حالب (UUO) را کاهش داده و TGF{2}} را کاهش میدهد که در مهار فیبروز بینابینی کلیوی نقش دارد.
